Derivados de Indolin-2-ona y su uso terapéutico en enfermedades inflamatorias, autoinmunes, metabólicas, cardiovasculares, neurológicas y cáncer

El grupo de investigación de Neuroendocrinología del sistema cannabinoide/vanilloide de la Universidad de Alcalá, en colaboración con investigadores del Instituto de Química Médica del CSIC han desarrollado una serie de compuestos derivados de indolin-2-ona, haciendo hincapié en las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y su uso para el tratamiento de enfermedades mediadas por AMPK (quinasa activada por AMP), particularmente enfermedades inflamatorias, autoinmunes, metabólicas, cardiovasculares, neurológicas y cáncer.

El grupo busca empresas del sector sanitario y  químico farmacéutico con el objetivo de alcanzar acuerdos de cooperación técnica, acuerdos comerciales con asistencia técnica o acuerdos de licencia de la patente.

La invención se refiere a un compuesto cuya fórmula (I) base es:

Donde O representa una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X representa hidrógeno o halógeno; R1 representa hidrógeno o halógeno; R2 representa fenilo o Cy1 y R3 representa hidrógeno o un grupo de fórmula:

Y al resto de realizaciones de dicha fórmula. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención.

Otros aspectos de la invención se refieren a:

• composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se ha definido anteriormente y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo.
• uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada a la modulación de la enzima AMPK, como enfermedad autoinmune, inflamatoria, cardiovascular, síndrome metabólico, neurológica y cáncer, más preferiblemente donde la enfermedad se selecciona de diabetes de tipo 1 y 2, obesidad, inflamación, dislipidemia, hipertensión, hiperglucemia, hipertriglicerimidemia, resistencia a la insulina, epilepsia, ictus, enfermedades de Krabbe/Twitcher, alzhéimer, parkinson, huntington y cáncer, aún más preferiblemente donde la enfermedad es cáncer; y todavía más preferiblemente donde la enfermedad es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de útero y gliomas.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en diferentes formas físicas, es decir en forma amorfa y formas cristalinas.

En cuanto a su composición farmacéutica, comprende un compuesto de la invención (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y de no ser perjudiciales para quién tome dicha composición.

En cuanto a la administración de los compuestos, esta puede darse en varias formulaciones: oral, parenteral, nasal, ocular, rectal, y tópica.

Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas.

Se pueden obtener polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua, mezclando el principio activo con agentes dispersantes o humectantes; suspensantes y conservantes.

Como formas líquidas para la administración oral se pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilénglicol.

Las preparaciones inyectables para la administración parenteral, comprenden soluciones, suspensiones o emulsiones estériles, en un solvente acuoso o no acuoso como propilénglicol, polietilénglicol o aceites vegetales.

Para la administración rectal, el principio activo puede ser formulado preferentemente como supositorio en una base oleosa, como por ejemplo aceites vegetales o glicéridos semisintéticos sólidos, o en una base hidrófila como polietilénglicoles (macrogol).

Los compuestos de la invención pueden también ser formulados para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías en zonas u órganos accesibles por esta vía, como ojos, piel y tracto intestinal.  Sus formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, soluciones y parches en las que el compuesto se encuentra dispersado o disuelto en excipientes adecuados.

Para la administración nasal o por inhalación, el compuesto puede presentarse formulado en forma de aerosol de dónde es convenientemente liberado con el empleo de propelentes adecuados.

La dosificación y la frecuencia de las dosis variarán en función de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, la edad, la condición general y el peso del paciente, así como también del compuesto particular administrado y la vía de administración, entre otros factores. A título de ejemplo, un rango adecuado de dosificación oscila entre alrededor de 0,01 mg/Kg y alrededor de 100 mg/Kg por día, que pueden administrarse como dosis única o en varias tomas.

Esta invención presenta nuevos derivados de indolin-2-ona, que actúan como moduladores de la quinasa activada por AMP (AMPK). Cualquier alteración en el correcto funcionamiento de AMPK está asociada con numerosas patologías. El papel de modulador clave que juega AMPK en el metabolismo energético aparece como una estrategia prometedora para la prevención y tratamiento de enfermedades metabólicas, poniendo de manifiesto la necesidad de descubrir nuevos compuestos capaces de regular el metabolismo energético a través de la modulación AMPK.

No se ha encontrado nada igual en bases de datos de patentes, ni en la bibliografía científica consultada.